摘要
脑震荡是大脑功能的基础，决定了我们思考和对周围世界做出反应的方式。神经元的同步活动产生这些节律，使大脑不同部分能够通信并协调对内部和外部刺激的反应。认知节律的扰动以及同步大脑不同部分的潜在振荡器神经元异常，是包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、癫痫等疾病病理生理学的重要因素，GyorgyBuzsaki已对这些“节律性疾病”进行了广泛研究。本文综述了神经科医生如何通过神经调节操纵脑震荡来治疗疾病，以及如何利用这一技术改善AD的认知和病理。尽管目前多种神经调节方式已被临床批准用于某些疾病，但尚未有任何方法被批准用于改善AD患者的记忆。最新研究表明，新型神经调节方法有望改善记忆障碍患者的认知功能。本文证实，通过视听感官刺激产生40赫兹伽马波的神经元刺激，可减少AD小鼠模型的特异性病理改变并改善行为测试表现，这一新型神经调节模式为痴呆治疗提供了新的治疗途径。
关键词：阿尔茨海默病、伽马振荡、神经回路、神经振荡、神经调节、转化研究
1.引言
光是调节神经环路影响睡眠-觉醒周期的关键环境因素。近年研究表明，40赫兹光闪烁可改善阿尔茨海默病（AD）、中风模型的认知缺陷，但其长期效应的分子机制仍不明确。腺苷作为能量代谢的关键信号分子，通过调控睡眠压力参与睡眠稳态调节。本研究假设：40赫兹光闪烁可能通过诱导皮质腺苷释放，激活睡眠调控通路。
2.结果
①2.140赫兹光闪烁以频率和强度依赖的方式增加细胞外腺苷水平
·时空特异性：40赫兹光闪烁（4000lux）可使初级视觉皮层（V1）细胞外腺苷水平升高20%-30%，并持续至刺激结束后3小时；其他脑区如上丘（SC）、基底前脑（BF）也有中度升高。
·频率依赖性：40赫兹效果显著优于20赫兹和80赫兹，且与局部场电位（LFP）伽马振荡功率正相关。
·强度依赖性：4000-6000lux诱导的腺苷水平最高，低强度（<1500lux）效果短暂。
②2.2谷氨酸能和GABA能神经元是腺苷的主要来源
·神经元特异性：通过AAV介导的taCaspase3选择性敲除V1神经元后，腺苷升高效应消失；而敲除星形胶质细胞（hPMCA2w/b抑制钙信号）不影响结果。
·细胞类型：分别敲除谷氨酸能神经元（vGluT2-Cre小鼠）和GABA能神经元后，腺苷生成显著减少，证实两者均为关键来源。
③2.3ENT2介导腺苷释放
·转运蛋白依赖性：ENT2-KO小鼠中，40赫兹诱导的腺苷升高和促眠效应完全消失，而ENT1-KO小鼠无显著变化。
·代谢通路：腺苷来源于ATP降解（AMPK通路），而非SAM甲基化或嘌呤补救途径。
④2.440赫兹光闪烁通过V1腺苷信号促进睡眠
·动物实验：40赫兹刺激30分钟可使小鼠非快速眼动（non-REM）睡眠增加2.3倍，快速眼动（REM）睡眠增加2.87分钟，且不影响睡眠结构（如δ波功率）。
·机制验证：
o 消融V1神经元（而非SC）可阻断促眠效应；
o V1局部注射腺苷（4.5nmol/侧）可模拟40赫兹的促眠效果。
⑤2.5临床转化：改善儿童失眠
·随机对照试验：49名失眠儿童接受30分钟40赫兹光闪烁（2000lux）后，入睡潜伏期缩短（35.5→16.5分钟），总睡眠时间延长（468.5→532分钟），睡眠效率提高（81.4%→90.4%）。
3.讨论
本研究揭示了40赫兹光闪烁通过“V1神经元-ENT2-腺苷”通路调控睡眠的新机制：
·神经化学基础：伽马振荡增强导致神经元能量代谢需求增加，AMPK通路激活促进腺苷生成，ENT2介导其释放，进而抑制V1神经元活性。
·临床优势：与传统药物相比，40赫兹光闪烁无日间嗜睡副作用，且在儿童中耐受性良好，为慢性失眠提供了非药物治疗方案。
·局限性：需进一步验证腺苷A1受体的作用及成人患者的疗效。
4.方法
·动物模型：C57BL/6J小鼠、ENT1/2-KO小鼠、DCX-DTR转基因小鼠。
·技术手段：
o腺苷检测：GRABAdo荧光传感器结合光纤光度法；
o睡眠记录：脑电图（EEG）/肌电图（EMG）；
o分子机制：病毒介导的神经元敲除、药物阻断（ENT抑制剂dipyridamole）。
·临床研究：49名4-16岁失眠儿童，采用多导睡眠图（PSG）评估睡眠参数。
表1用于改善认知和情绪的脑震荡频率及其应用
| 频率 | 功能 | 治疗应用 | 参考文献 |
| δ（1-4赫兹） | 深度睡眠、昏迷、修复 | 重复经颅磁刺激（rTMS）影响空间工作记忆 | Lafon et al. 2017 [120] |
| θ（4-7赫兹） | 困倦状态 | 4赫兹视听同步刺激改善记忆；θ脉冲刺激治疗难治性抑郁症 | Clouter et al. 2017 [58] |
| α（7-13赫兹） | 警觉、身心放松 | α经颅交流电刺激（tACS）稳定视觉注意力；10赫兹光闪烁改善识别记忆 | Williams et al. 2001 [57] |
| β（14-30赫兹） | 感知、思维、专注 | 调节风险决策、频率特异性认知加工 | Yaple et al. 2017 [127] |
| γ（30-100赫兹） | 高度专注、学习、高级认知 | 40赫兹tACS增强流体智力、抽象推理和洞察力；改善面部和物体感知 | Santarnecchi et al. 2013 [59] |
表2针对AD特定病理的靶向治疗
| AD病理 | 靶向治疗机制 | 示例药物/方法 |
| 回路异常 | 伽马频率异常、Papez回路调节 | 感官刺激、tACS、穹窿深部脑刺激（DBS） |
| 淀粉样斑块 | 淀粉样蛋白转运、分泌酶抑制、免疫清除 | Aducanumab、Semagacestat、抗淀粉样蛋白疫苗 |
| Tau缠结 | 阻断聚集、微管稳定、tau磷酸化调节 | Methylene blue、Epothilone、Tideglusib |
| 神经递质失衡 | 乙酰胆碱酯酶抑制、NMDA受体拮抗 | Donepezil、Memantine、Lithium |
5.结论
本研究首次证实V1区ENT2介导的腺苷信号是40赫兹光闪烁促眠效应的神经化学基础，为失眠治疗提供了非侵入性新方法。未来研究需探索其在成人中的疗效及长期安全性。
关键词：40赫兹光闪烁、腺苷、ENT2、睡眠、视觉皮层
（注：参考文献部分因篇幅限制未完全翻译，完整内容请参考原文。）
翻译说明：术语参考《神经科学名词》（2021）及国际睡眠研究会标准译名，确保专业性与一致性。
