发表期刊：FrontiersinNeurology
发表时间：2024年3月6日
DOI：10.3389/fneur.2024.1343588
编辑：GörsevYener（土耳其伊兹密尔经济大学）
审校：DianeChan（美国麻省总医院布里格姆）、DanielStrüber（德国奥尔登堡大学）
通讯作者：MihályHajós（mhajos@cognitotx.com）
引用格式：HajósM,etal.(2024)Safety,tolerability,andefficacyestimateofevokedgammaoscillationinmildtomoderateAlzheimer’sdisease.Front.Neurol.15:1343588.doi:10.3389/fneur.2024.1343588
摘要
背景：阿尔茨海默病（AD）是一种多因素、进行性神经退行性疾病，可破坏突触和神经元活动及网络振荡，其特征为神经元丢失、脑萎缩及认知和功能能力下降。Cognito公司的诱发γ疗法系统通过感觉刺激诱导脑电图（EEG）验证的γ振荡，为AD提供了创新治疗方法。前期研究显示，该方法在AD实验模型中具有潜在的疾病修饰作用。本研究（NCT03556280：OVERTURE）评估了使用Cognito医疗设备（CogTx-001）诱发γ振荡治疗轻至中度AD患者的可行性、安全性和疗效。
方法：本研究为随机、双盲、假手术对照的6个月临床试验，纳入76名年龄≥50岁、符合AD临床标准且基线简易精神状态检查量表（MMSE）评分14-26分的患者。参与者按2:1随机分配至每日1小时自我管理的γ振荡治疗组或假治疗组，使用CogTx-001设备在家中进行治疗，为期6个月，由照护者协助。主要结局指标为安全性（通过体格和神经系统检查、每月不良事件（AE）评估及MRI）和耐受性（通过设备使用率衡量）。尽管试验未针对疗效结局进行统计学power计算，但仍评估了认知和功能相关的主要及次要临床结局。
结果：两组不良事件总数相似，未发生意外的严重治疗相关不良事件，也无因严重治疗紧急不良事件导致的研究终止。MRI未发现任何参与者出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）。假治疗组和治疗组的依从率均较高（85%-90%）。主要结局指标MADCOMS（轻中度AD复合量表）及次要指标CDR-SB（临床痴呆评定量表-方框总和）、ADAS-Cog14（阿尔茨海默病评估量表-认知部分14项）在两组间无统计学差异。然而，部分次要结局（如ADCS-ADL（阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动量表）、MMSE和MRI全脑体积）显示治疗组的进展减缓，达到名义显著性。
结论：结果表明，每日1小时Cognito诱发γ疗法系统（CogTx-001）治疗在轻至中度AD患者中安全且耐受性良好，并显示出潜在临床获益。
1.引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，以认知和功能能力逐渐丧失、严重记忆障碍及脑萎缩为特征。γ振荡（30-90Hz）是神经元同步活动产生的电压电位，对感觉处理、认知和记忆巩固至关重要，而AD患者中γ振荡显著受损。研究表明，通过感觉刺激诱发40Hzγ振荡可减轻AD模型的病理改变（如淀粉样蛋白和tau蛋白沉积）并改善认知功能。
CognitoTherapeutics公司开发的CogTx-001设备通过听觉-视觉联合刺激诱发EEG验证的40Hzγ振荡，已在两项早期临床试验中显示出安全性和初步疗效。本研究（OVERTURE）是一项更大规模、为期6个月的随机对照试验，旨在评估该设备在轻至中度AD患者中的安全性、耐受性和疗效估计。
2.方法
2.1研究参与者
纳入标准：年龄≥50岁，符合美国国立老化研究院-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）AD核心临床标准，MMSE评分14-26分，经MRI排除其他脑部病变（如缺血性卒中、脑出血），无严重听力/视力障碍、癫痫史或抗癫痫治疗史。允许稳定剂量的胆碱酯酶抑制剂，但排除美金刚（可能抑制γ振荡）。参与者需在筛选期通过EEG验证40Hzγ振荡反应，并由可靠照护者协助治疗。
2.2刺激参数优化
CogTx-001设备包括视觉刺激眼罩、听觉刺激耳机和手持控制器。在临床访视中，根据个体耐受性调整刺激强度（音量和亮度），并通过EEG验证40Hzγ振荡的存在。参与者居家治疗时可在预设范围内调整强度。
2.3试验设计
·随机化：2:1分配至治疗组（每日1小时γ振荡刺激）或假治疗组（无有效刺激），双盲设计。
·治疗周期：6个月，随访至18个月开放标签扩展期。
·结局指标：
o安全性：AE发生率、MRI（ARIA）、体格检查；
o耐受性：设备使用率（每日使用≥45分钟的天数百分比）；
o疗效：MADCOMS（主要）、ADAS-Cog14、CDR-SB、ADCS-ADL、MMSE、MRI脑体积、PET淀粉样蛋白负荷（次要）。
3.结果
3.1基线特征
共纳入76名患者（治疗组47人，假治疗组29人），平均年龄72岁，MMSE评分20.8分，71.4%为淀粉样蛋白PET阳性。两组基线人口学和临床特征无显著差异（表1）。
3.2安全性与耐受性
·不良事件：治疗组和假治疗组的治疗紧急不良事件（TEAE）发生率分别为65.2%和71.4%，治疗相关不良事件（TRAE）分别为35%和25%。最常见TRAE为头痛（治疗组21.7%vs假治疗组10.7%）和耳鸣（治疗组15.2%vs假治疗组0%），均为轻度。
·MRI安全：无参与者出现ARIA-E（血管源性水肿）或ARIA-H（含铁血黄素沉积）。
·依从性：两组平均依从率>85%，治疗组81.3%vs假治疗组92.1%（p=0.063）。
3.3临床结局
·主要结局：MADCOMS评分变化在两组间无显著差异（ΔLS均值[SE]：-0.23(0.568)，p=0.6825）。
·次要结局：
o认知功能：治疗组MMSE评分下降速率较假治疗组降低76%（ΔLS均值：2.10，p=0.0417）；
o功能能力：ADCS-ADL总分下降速率降低77%（ΔLS均值：6.61，p=0.0004），其中工具性和基本日常生活能力评分均显著改善；
o脑结构：治疗组全脑体积丢失减少69%（ΔLS均值：11.93cm³，p=0.0049），枕叶体积和皮质厚度丢失也显著减少（图3）。
·淀粉样蛋白PET：两组基线及6个月淀粉样蛋白负荷（SUVR）无显著差异。
3.4亚组分析
无论基线淀粉样蛋白状态（阳性/阴性），治疗组ADCS-ADL和MMSE的改善均一致。
4.讨论
本研究证实CogTx-001设备在6个月治疗中安全且耐受性良好，依从率高。尽管主要结局MADCOMS未达显著差异，但次要结局（MMSE、ADCS-ADL、脑体积）显示治疗组进展减缓，与前期研究结果一致。
安全性：无ARIA事件，支持γ振荡治疗的神经安全性。头痛和耳鸣为最常见不良事件，多为轻度，与刺激强度相关，可通过调整参数缓解。
疗效机制：全脑体积丢失减少可能与神经元保护有关（如减少突触丢失和神经炎症）。枕叶作为视觉刺激的主要靶区，其体积和皮质厚度的保留进一步支持γ振荡对局部脑区的保护作用。
局限性：样本量较小（n=76），未针对疗效进行power计算，随访时间较短。需更大规模的III期临床试验（如HOPE试验，NCT05637801）验证疗效。
5.结论
每日1小时CogTx-001治疗在轻至中度AD患者中安全可行，并可能减缓认知和功能decline及脑萎缩。这些结果支持进一步开展大规模临床试验以确认其临床价值。
临床试验注册：ClinicalTrials.gov,NCT03556280
关键词：阿尔茨海默病、γ振荡、OVERTURE临床试验、脑萎缩、ADCS-ADL、MMSE
（注：表格、图表及参考文献部分因篇幅限制未完全翻译，完整内容可参考原文。）
翻译说明：本文术语翻译参考《神经病学名词》（2020）及AD领域常用中文译名，确保专业性与一致性。
