作者：邓倩婷、吴崇云、艾米丽·帕克、朱静、刘程毅、段锐*、杨罗丹*
摘要
神经元振荡是指中枢神经系统中电活动的节律性和周期性波动，源于不同神经元群体的细胞特性及其相互作用。其中，伽马振荡在调控脑区连接中起关键作用，对感知、运动控制、记忆和情绪至关重要。本文综述了当前诱导伽马同步的多种刺激方法，包括感觉刺激、光遗传学调控、光生物调节以及经颅电/磁刺激，并探讨了异常伽马振荡与阿尔茨海默病、帕金森病、中风、精神分裂症和自闭症谱系障碍等中枢神经系统疾病的关联。证据表明，诱导伽马同步的刺激方法具有显著神经保护作用，尽管尚存争议。本综述从生理和病理角度全面讨论了伽马振荡在高阶脑功能中的作用，强调伽马同步作为神经精神疾病潜在治疗手段的前景，并探讨了实施此类策略的未来机遇与挑战。
关键词：伽马同步；γ振荡；脑刺激；记忆；神经功能；阿尔茨海默病
引言
脑振荡是指节律性脑活动[1]。内源性脑振荡存在不同频率，包括δ波（1–4Hz）、θ波（4–12Hz）、β波（15–30Hz）和γ波（30–80Hz）[2,3]（图1）。此外，在80–250Hz的宽频范围内观察到振荡功率变化，称为高伽马波段[4]。不同脑区的伽马节律被认为是信息存储和处理的核心[5]。例如，海马CA1区的特定频段在编码的不同阶段出现，提示其促进多脑区信息向CA1传递[6]。初级视觉皮层的低伽马节律倾向于处理高空间频率信息[7]。伽马振荡在皮层、海马、杏仁核、嗅球、纹状体和脑干中广泛研究，被证实参与感觉处理[8]、知觉整合[9]、识别、工作记忆[10]、运动[11]和情绪[12]。相反，伽马振荡异常会诱导神经活动紊乱和脑功能障碍（表1）[13]。例如，伽马振荡异常可导致认知相关神经回路失调，加剧阿尔茨海默病（AD）病理[14,15]。在抑郁样行为动物模型（如Flinders敏感系大鼠和表达截短型精神分裂症断裂基因1突变的小鼠）中也观察到伽马振荡异常[16,17]，提示其可能作为重度抑郁症的生物标志物[18]。
多项研究证实伽马振荡刺激的益处（表2）[19–22]。当前伽马刺激方法包括非侵入性技术（如声音[23]、光[24]、电[25]、磁[26]）和侵入性方法（如光遗传学刺激[27]）。无创或有创伽马刺激在脑疾病中显示出强效神经保护作用[24,28,29]。表达小白蛋白（PV+）的中间神经元通过支配锥体神经元的胞体周围区域，被认为是调节和维持脑内伽马振荡的关键[30]。大量证据支持调节伽马振荡可影响神经回路功能和行为[11,20,31,32]。因此，本综述概述了伽马振荡在多种脑疾病中的潜在治疗作用，重点关注通过外部刺激调节脑内伽马活动，尤其是40Hz伽马活动。
伽马振荡
伽马振荡是多脑区的节律性波动，以局部场电位变化和区域间coherence为特征，参与感觉信息处理、注意选择和记忆操作[33,34]。例如，感觉信息传递时新皮层和海马的伽马活动增强，区域间coherence增加[34]。伽马节律分为窄带伽马（真正的振荡）和宽带伽马（非振荡或“非周期”脑电现象）[35]。机制上，伽马振荡的产生与γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体介导的抑制有关，涉及快放电PV+中间神经元的相互作用[36,37]。多种疾病中PV+中间神经元功能异常会破坏兴奋-抑制平衡，导致伽马振荡异常[38,39]。光遗传学激活PV+中间神经元可增强伽马活动，而抑制则减弱伽马振荡[40]。例如，靶向PV+中间神经元的治疗可恢复J20-APPAD小鼠模型的正常伽马振荡模式，改善认知功能[2]。
诱导伽马振荡的感觉刺激方法
目前诱导伽马同步的刺激方式包括感觉刺激、光遗传学、经颅电/磁刺激和深部脑电刺激（图2）[40]。
感觉刺激诱导伽马同步（GENUS）
动物模型和人类疾病研究主要通过听觉和视觉刺激实现GENUS[20,32,49,50]。其临床益处可能源于闪烁诱导的神经功能、回路和免疫信号通路改变。
视觉刺激
视觉振荡的幅度受光刺激的频率、色度和亮度影响[40]。实验中，参与者佩戴不透光眼罩和耳塞，接受头皮脑电图（EEG）记录，并暴露于伽马波段闪烁光以诱发振荡[51,52]。动物模型中，GENUS的视觉部分通过将动物置于装有LED灯的闪烁笼中实现[21]。研究表明，γ光刺激可引起健康人枕叶双侧脑区的伽马功率增强[55]。此外，小胶质细胞对PV+神经元有显著亲和力，并可重组神经元周围网（PNNs），后者对调节成年皮层的关键期可塑性至关重要[56,57]。γ光闪烁可减少健康成年脑的PNN覆盖，促进幼年样可塑性[56]。在动物模型中，光闪烁诱导的伽马振荡改善认知功能和突触可塑性[58,59]。例如，慢性γ视觉同步可减少TauP301S小鼠的神经元丢失、DNA损伤，增加突触功能和神经保护因子，改善学习和空间记忆[21]。
听觉刺激
持续听觉刺激可维持听觉皮层的磁场幅度，诱导突触效能和感觉输入的渐进变化，从而影响神经元活动[62]。动物模型中，GENUS的听觉部分通过在隔音室中暴露于目标频率的音调实现[20]。人类研究中，参与者通过耳机接收特定频率的音调，同时佩戴LED护目镜[52,63]。早期研究发现听觉触发的神经元同步现象，称为听觉稳态反应[64,65]。近年研究表明，听觉驱动的伽马振荡不仅限于颞叶/听觉皮层，而是广泛分布于整个皮层[66]，这一结论得到全头EEG、脑磁图（MEG）、侵入性记录和皮层脑电图（ECoG）的支持[67–70]。
视听联合刺激
视听刺激（AVS）通过同步视觉和听觉输入诱导脑反应[72]。近期EEG研究显示，GENUS视听刺激可有效同步皮层感觉区和深部脑区（如海马、杏仁核、岛叶和直回），显著增强额枕叶神经元振荡的功率谱密度[74]。在5XFAD小鼠模型中，视听刺激比单一模态更广泛地激活小胶质细胞，减少整个新皮层的淀粉样蛋白负荷[20]。此外，视听刺激可下调脑脊液中的TWEAK（凋亡诱导剂），后者通过破坏神经血管单元和血脑屏障通透性参与神经退行性疾病[76,77]，提示TWEAK可能成为视听伽马刺激治疗的新靶点。
体感刺激
γ体感刺激主要通过振动触觉刺激实现[78,79]。动物研究中，振动通过扬声器转化的γ波电信号传递[78]；人类研究中，参与者坐在振动平台椅上接受刺激[79]。外部被动γ触觉刺激可诱导体感皮层的神经振荡[80]。动物研究显示，全身γ振动刺激可激活初级体感皮层（SSp）和运动皮层（M1），改善运动表现[78]，并减少磷酸化tau、突触蛋白丢失和DNA损伤[78]。老年大鼠中，每日振动刺激改善焦虑样行为、运动表现和空间记忆[82]。
伽马脑刺激在疾病中的应用
阿尔茨海默病（AD）
AD的病理特征为细胞外Aβ沉积和细胞内tau过度磷酸化[131,132]。Aβ寡聚体（Aβo）破坏海马网络的兴奋-抑制平衡，导致theta-伽马相位耦合受损和长时程增强（LTP）缺陷[135–137]。PV+和生长抑素阳性（SST）中间神经元在θ嵌套伽马振荡和LTP诱导中起关键作用[137,138]。40Hz光闪烁可减少5XFAD小鼠视觉皮层的Aβ斑块负荷[60]，而听觉或视听刺激可改善apoE4敲入小鼠的认知表现，减少神经元凋亡，增强海马胆碱能传递[155]。然而，部分研究未能复制Aβ减少的结果[31]，提示刺激参数（如频率、强度、时机）和疾病阶段可能影响疗效[63]。
帕金森病（PD）
PD以多巴胺能神经元丢失、α-突触核蛋白（α-Syn）聚集为特征[166]。多巴胺耗竭破坏基底神经节-丘脑-皮层网络的伽马振荡，导致运动迟缓[168,170]。70Hz经颅交流电刺激（tACS）靶向运动皮层可增强LTP样可塑性，改善PD患者的运动功能[43,118]。此外，40Hz振动刺激可减少PD小鼠模型的p-α-Syn沉积，降低应激相关激素水平，改善抑郁样行为[173]。
中风
中风后神经元持续去极化和中间神经元功能受损导致邻近兴奋性神经元活动降低[29]。急性期光遗传学激活梗死半球的快放电中间神经元（40Hz）可减少扩散性去极化，增加脑血流量，缩小病灶体积，改善行为结局[29]。视觉刺激（30–50Hz）可恢复2VO大鼠模型的theta-伽马交叉频率耦合，改善认知功能[58]。
精神分裂症（SCZ）
SCZ患者存在GABA能信号异常和NMDA受体功能低下，导致皮层网络振荡紊乱[181]。Dlx5/6+/-小鼠模型中，前额叶皮层（PFC）的快放电中间神经元（FSINs）异常导致任务诱发伽马振荡受损和认知僵化[69]。光遗传学诱导PFC的γ振荡可恢复小鼠的认知灵活性[69]。此外，SCZ患者高频γ（≥60Hz）振荡受损，提示伽马同步技术可能改善视觉处理异常[186]。
自闭症谱系障碍（ASD）
ASD患者的中间神经元数量减少和GABA受体亚单位表达失调导致兴奋-抑制失衡[37]。研究显示ASD患者额颞叶区域的自发性伽马活动降低，任务相关伽马功率及长程连接异常[46]。经颅磁刺激（TMS）调节背外侧前额叶皮层可normalize伽马波段异常，改善认知和社交行为[126,129]。
讨论与未来方向
尽管40HzGENUS在多种模型中显示出神经保护作用，但研究结果存在差异，可能与刺激参数（频率、强度、周期）、个体差异和疾病阶段有关。未来需优化刺激方案（如最佳颜色、亮度），开展大规模临床试验，并探索长期刺激的安全性。此外，结合多模态技术（如fMRI与MEG）可深入揭示伽马振荡与神经环路的关系。隐形光谱闪烁（ISF）等新型刺激方式或可减少传统频闪的不适感[87]，为临床应用提供新思路。
结论
伽马振荡在感觉处理、记忆巩固和认知功能中至关重要，其异常与神经退行性疾病密切相关。40HzGENUS通过调节神经炎症、突触传递和免疫信号改善认知功能，但其机制和临床转化仍需深入研究。阐明伽马同步的神经生物学机制有望为脑疾病治疗开辟新途径。
（注：完整图表及参考文献参见原文）
缩略词：AD（阿尔茨海默病）、EEG（脑电图）、GABA（γ-氨基丁酸）、PD（帕金森病）、SCZ（精神分裂症）、ASD（自闭症谱系障碍）、GENUS（感觉刺激诱导伽马同步）、Aβ（淀粉样蛋白-β）、NF-κB（核因子κB）、LTD（长时程抑制）、PNN（神经元周围网）、ROS（活性氧）、MEG（脑磁图）、CBF（脑血流量）、PCC（后扣带回皮层）、DMN（默认模式网络）、ISF（隐形光谱闪烁）、PBM（光生物调节）、FSINs（快放电中间神经元）、TES（经颅电刺激）、tDCS（经颅直流电刺激）、tRNS（经颅随机噪声刺激）、tTIS（经颅交替时间干扰）、tACS（经颅交流电刺激）、TMS（经颅磁刺激）、SWR（尖波涟漪）、α-Syn（α-突触核蛋白）、LTP（长时程增强）。
